Ugrás a tartalomhoz Lépj a menübe
 


Étvágyjavító és csökkentő hormono

     
   
     
   
     
   
Étvágyhormonok
Csaba György

A gazdaságilag fejlett és közepesen fejlett országokban a dohányzással, alkoholizmussal, drogozással egyenértékű, sőt néhol azokat túlszárnyaló egészségkárosító tényezővé vált az elhízás. Az Amerikai Egyesült Államokban például a lakosság 40 százaléka kövér vagy túlsúlyos, és az elhízottak tábora minden évben mintegy 1 százalékkal növekszik. A súlyfelesleg nagy mértékben felelős a keringési rendszer betegségeiért (magas vérnyomás, infarktus, agyvérzés stb.), de szerepe van a cukorbaj, sőt a rákbetegség kialakulásában is, évente mintegy 300 000 ember halálát okozva. Éppen ezért nem véletlen, hogy a táplálékfelvétel szabályozásának és a táplálék szervezeten belüli felhasználásának kérdése a tudományos érdeklődés előterébe került. Így már korábban megállapították, hogy az étvágy szabályozása a hipotalamuszban levő központok feladata, és egy neuropeptid Y-nak (NPY) elnevezett fehérjetermészetű molekula felelős annak aktiválásáért. Hosszú ideig nem voltak azonban ismeretesek azok a tényezők, amelyek e fehérje elválasztásáért felelősek.
 
Az étvágyrontó
1994-ben izolálták azt a fehérjetermészetű hormont, amellyel ha kórosan kövér egereket kezeltek, zsírraktáraik kiürültek, és visszatért normális testsúlyuk. Ezért e hormont leptinnek (leptos – görögül karcsú) nevezték el. A leptin 146 aminosavból álló polipeptid, mely egérben és emberben 85 százalékos azonosságot mutat. A hormont elsősorban a zsírsejtek termelik (kisebb mennyiségben a gyomor hámsejtjei és a placenta is), és receptorai a hipotalamuszban helyezkednek el. Ezekre hatva tudja az NPY termelődését csökkenteni, ami a jóllakottság érzetét kelti.
A homozigóta kövér egerekben (ob/ob) a leptint kódoló gén mindkét allélje hibás, ennek következtében leptint nem tudnak előállítani, ezért rendkívül falánkakká válnak, és elhíznak. Ugyanez történik azokban az egerekben, amelyeknek leptinreceptorai hibásak (db/db), mert a leptin hiába van jelen, információja nem továbbítódik az étvágycentrum felé. Ha ob/ob egereket leptinnel kezelnek, erre az állatok a már említett súlyveszteséggel reagálnak (egy hónap alatt akár testsúlyuk 50 százalékát is leadják, 1. ábra), míg a db/db egerek leptinnel való kezelése – receptor hiányában – eredménytelen.
 

1. ábra. Elhízott ob/ob egerek. A bal oldali egér (67 g) a kontroll, a jobb oldali (35 g) egy hónapos leptinkezelésen esett át. A normális egér súlya a megfelelő életkorban 24 g
A leptin nemcsak az étvágyat befolyásolja, hanem az energiafelhasználást is, jelentősen fokozva azt. Ez ugyancsak a fogyás irányában hat, és létrejön a nem túlsúlyos egerekben is. Növeli a zsírsav-oxidációt a máj és harántcsíkolt izom mitokondriumaiban (tehát itt csökkenti a zsírraktározást). Emellett előmozdítja az agyalapi mirigyben az a-melanocyta-stimuláló hormon (MSH) termelődését (ez viszont étvágyrontó hatású). A leptin hat a reprodukciós rendszerre is, amennyiben ismeretes, hogy a nagyon lesoványodott nők ciklusa zavart, illetve megszűnik a zsírsejtek hiánya miatt, amelyeknek tehát a leptintermelése kiesik. Leptin hatására nő az immunrendszer Th1 sejtjeinek száma (ezek is rendelkeznek leptinreceptorokkal), ami gyulladásra hajlamosít. Adatok szólnak arról, hogy a leptinhiányos egerekben nem válthatók ki autoimmun betegségek.
 

2. ábra. Homozigóta mutáns ob/ob kislány testsúlynövekedése az egészséges kontrollokhoz viszonyítva. Kilencéves korban a kontrollpopuláció legmagasabb értéke is csak harmada a mutációval rendelkezőének
A leptin hiánya emberben is az ob/ob egerekéhez hasonló elhízáshoz vezet (2. ábra), ezt két ob/ob homozigóta, igen kövér család vizsgálata is bizonyította. (Azért csak ennyi, mert emberben ez a mutáció rendkívül ritka és heterozigócia esetén csak mérsékelt elhízás lép fel.) A leptinhez, mint a kövérség gyógyszeréhez fűződő remények mégis csalódást okoztak: emberben tartós leptin- (vagy leptinanalóg) kezeléssel sem lehetett fogyást elérni. A kezelt emberek ugyanis leptinrezisztensnek bizonyultak. Ez arra utal, hogy emberben az elhízás általában nem leptinhiány miatt következik be, hanem (eltekintve az élelmiszeripar reklámkampányai által kiváltott falánkságtól) a hipotalamusz leptinrezisztenciája miatt. Tehát vagy a receptorok nem reagálnak a leptinre, hasonlóan a db/db egerekhez, vagy a vér–agy gát nem engedi át a leptint (erre és ennek ellenkezőjére is vannak bizonyítékok), tehát a mechanizmus eltér az egérétől. Erre utal az is, hogy kövér emberekben a leptinszint átlagosan négyszer olyan magas, mint a normálsúlyú populációé (ami érthető, ha figyelembe vesszük a leptint termelő zsírsejtek felszaporodását), mégsem tudja az étvágyat leállítani, vagy az energiafelhasználást növelni.
 
Az étvágycsináló
A leptin terápiás kudarca után – érthető módon – elkezdték keresni azt a molekulát (hormont), amely az NPY elválasztását serkenti, mert ennek gátlása éppúgy az étvágy csökkenéséhez és fogyáshoz vezethetett volna, mint a leptin maga. Itt – mint oly sok más esetben a tudományban – a véletlen vezetett eredményre. Egy japán munkacsoport 1999-ben a növekedési hormon- (GH) elválasztást serkentő molekulát keresett, és talált is egy olyan anyagot, amelynek hatása a már ismert növekedési hormon felszabadulását előidéző faktoréhoz (GHRH) hasonlított. Emellett, mint kiderült (és szempontunkból ez a lényeges), növelte az étvágyat, fokozta a szénhidrát-felhasználást, és csökkentette a zsírfelhasználást, fokozta a gyomor mozgását és savelválasztását (ez utóbbiakat a X. agyideg, a nervus vagus izgalma révén). Emellett csökkentve a motoros aktivitást, "lustította" is az állatokat, ezzel is növelve a tápanyagok beépülését. A peptidet, mivel a felismerők számára a növekedési hormon hatása volt az elsődleges, a ghrelin (betűszó – a growth hormone releaserből) nevet kapta, ugyanakkor orvosi szempontból a molekula másodlagos (étvágy-) hatásai látszanak lényegesebbnek.
A ghrelin 28 aminosavból álló peptid, amely szerinhez kapcsolódó oktánsav-oldallánccal rendelkezik. Termelése elsőrendűen a gyomorban történik, a már korábban is ismert enterokromaffin sejtek által. Ezenkívül kisebb mennyiségben termeli a hipotalamusz és a hipofízis is, sőt jelenléte számos egyéb sejtben kimutatható. Hatására fokozódik az NPY elválasztása, és nő az étvágy, ami krónikus alkalmazás esetén tetemes súlygyarapodással jár. Hatása tehát éppen ellentétes a leptinével, ami természetesen nem jelenti azt, hogy közvetlenül a leptinre, vagy annak elválasztására volna hatással: mindkét hormon az NPY-on keresztül fejti ki a hatását. Ezt bizonyították azok a kísérletek, melyekben anti-NPY adása után a ghrelin nem tudta hatását kifejteni. Ugyanakkor a ghrelinellenes antitest csak a ghrelinfunkciót csökkentette, de az NPY hatását nem, ami azt jelenti, hogy a két molekula nem közvetlenül hat egymásra.
Emberben a ghrelin szintje változó, és normális körülmények között étkezés előtt éri el a maximumát, majd étkezés után csökken. Nagymértékben befolyásolja szintjét a kívánatos (étvágygerjesztő) ételek illata, illetve látása, de az ún. "étkezési óra" is, tehát amikor a megszokott időpontokban az éhségérzet előáll. Ugyanakkor kóros soványság, illetve étvágytalanság (anorexia nervosa) esetén, fokozott kalóriamegvonás, vagy rák alkalmával a ghrelin szintje extrém magas is lehet, anélkül hogy étvágyérzetet keltene, tehát nem valószínű, hogy e betegségek patomechanizmusában szerepet játszana. Hasonló helyzet áll elő tehát, mint amit kórosan kövérekben a leptinnel kapcsolatban megfigyeltek, ami arra utal, hogy a kóros állapot ghrelinrezisztenciával társul. Ennek pontos mechanizmusa éppúgy nem tisztázott, mint a leptin esetében, de a feltételezett okok hasonlóak. Mindezek ellenére, a kóros (rezisztens) esetektől eltekintve, a ghrelin alkalmas lehet az étvágy és az erőnlét fokozására, vagy a ghrelin kiiktatása antitestekkel, illetve a receptorok gátlása ghrelinanalógokkal (antagonistákkal) segíthet akár a kóros elhízás kezelésében is, tehát a kutatások ezen a vonalon haladnak tovább.
A ghrelin növekedési hormon stimuláló és étvágyfokozó hatásai élettani szempontból kiegészítik egymást: a fokozott növekedés megnövekedett táplálékfelvételt igényel, és e két hormon egyéb – anyagcsere – hatásai is összeillenek. Ami a ghrelin-leptin összefüggéseket illeti, kimutatták, hogy ob/ob egerekben a ghrelin szintje magas, mind a gyomor sejtjeiben, mind a vérkeringésben. Leptinnel való kezelésük alkalmával, a testsúly növekedésével egyidejűleg, a ghrelin szintje radikálisan csökken.
Az életet veszélyeztető kórós elhízás esetében előfordul, hogy sebészi beavatkozással a gyomrot megcsonkítják, ami az étvágy csökkenéséhez, és ennek eredményeként fogyáshoz vezet. Korábban azt hitték, ennek oka az, hogy a gyomor csak kis adagokat tud befogadni. A ghrelinről szerzett ismeretek fényében azonban úgy tűnik, hogy az étvágytalanság oka a gyomor sejtjei által termelt ghrelin hiánya, illetve szintjének csökkenése.
 
Egyéb hormonok
Az étvágy befolyásolásával vagy anélkül, még néhány újonnan felfedezett, vagy régen ismert fehérjemolekula is hat az energiafelhasználásra, ezáltal beleszól a testsúly alakulásába. A zsírsejtek által termelt adiponektin például csökkenti az inzulinnal szembeni rezisztenciát és csökkenti a vércukorszintet anélkül, hogy az étvágyat befolyásolná. Ugyancsak a zsírsejtek termelik a rezisztint, mely viszont növeli az inzulinrezisztenciát. A bélcsatorna által a táplálék hatására a vérkeringésbe elválasztott YY3–36 jelzésű peptid ugyanakkor visszajelzést ad az agyi étvágycentrum felé, és a jóllakottság érzésével csökkenti az étvágyat. Mint látható, az említett hormonok közül kettő az inzulinra való reakciókészségen keresztül lép be az energiafelhasználási rendszerbe, tehát illendő a már régen ismert inzulinról is megemlékezni. Ezen hormon széles körű és igen fontos élettani hatásai között szerepel a táplálékfelvétel csökkentése és az energiafelhasználás növelése is.
k k k
Mint látható, miközben a fejlett világban vészesen szaporodik a túlsúlyosok száma, aközben nőnek ismereteink az energiaháztartás szabályozásáról. Figyelembe véve, hogy az étkezés alapvető biológiai szükségletből az ember esetében élvezetté, sőt szenvedéllyé vált, kevéssé várható, hogy egyszerűen önfegyelmezéssel elérhető lenne a túlsúlyosodás megállítása, még inkább csökkentése. Ezt ma már nem is várja senki, ezért van az, hogy egyedül az Amerikai Egyesült Államokban évente 35 milliárd (!) dollárt költenek az emberek súlycsökkentő szerekre és diétás készítményekre, valamint súlycsökkentő programokra, igen szerény eredménnyel. Úgy tűnik tehát, hogy kizárólag étvágyhormonokra vonatkozó ismereteink növekedésének sebessége szabhat határt a tömegméretű elhízás veszélyeinek.
Irodalom
Friedman, J. M., Halaas, J. L., Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature 395, 763, 1998
Nakazato, M. et al., A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 409, 194, 2001
Rosicka M., et al., Ghrelin – a new endogeneous growth hormone secretagogue. Physiol. Rev. 51, 435, 2002


 

Hozzászólások

Hozzászólás megtekintése

Hozzászólások megtekintése

Nincs új bejegyzés.